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[释疑解惑] 靶向药克唑替尼治愈肺癌案例?克唑替尼价格多少钱一盒?

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发表于 2018-1-9 14:02 | 显示全部楼层 |阅读模式
【微信 fxbxyp】
辉瑞公司的克唑替尼是美国食品药品管理局(FDA)批准用于 ALK 重排进展期 NSCLC、针对 ALK、MET 及 ROS 酪氨酸激酶的小分子抑制剂。通过抑制 ALK 及 MET 酪氨酸激酶,克唑替尼可以抑制活化 ALK 的酪氨酸磷酸化。
靶向药克唑替尼可以治疗肺癌脑转移吗

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  包括比较克唑替尼与标准化疗方案用于经治型进展期 ALK 重排 NSCLC 患者的多项研究均表明前者无进展生存、肿瘤有效率、总体生存质量方面都较好。还有研究表明,克唑替尼 12 周时的颅内总体客观有效率和疾病控制率分别为 18%、56%;此前未经治疗过的患者应用该药后颅内进展中位时间为 7 个月。12 周时的颅内病变控制情况接近于全身病变的控制。

  此前曾行颅内放疗的患者总体有效率及控制的持续时间有所改善,颅内总体有效率为 33%,12 周时的疾病控制率为 62%,出现进展的中位时间为 13.2 个月。重要的是,持续应用克唑替尼的患者尽管出现进展,但总生存时间相比进展期未持续应用该药的患者来说要长。

  最近,克唑替尼作为一线治疗的 3 期试验纳入了 79 例此前曾对脑部转移灶进行过放疗的患者,发现颅内进展的中位时间等同于化疗组。该研究的重要之处在于所有患者均先进行过放疗,而此前的 PROFILE 研究中表明放疗可以改善疗效并因此过高的强调了单用克唑替尼所致的颅内效果。

  关于 ALK 重排脑转移的相关知识均来自病例报道及临床试验的亚组分析。分析这些数据时,重要的是对病例报道中所述的患者特点进行判断,因为很多研究未加区别的纳入了各种不同病例:有症状性转移和无症状性转移、治疗前有诸如化疗及放疗等多种治疗方案、用药方案不同、随访方案不同。二代 ALK 抑制剂的研究中,还需注意区分此前是否应用过克唑替尼。

  数据表明克唑替尼的颅内有效率不一。很多患者表现为颅外病变部分缓解至完全缓解,但 CNS 肿瘤却出现了进展,因而还需进行化疗或考虑应用二代药物。

  尽管克唑替尼一般有效,但大部分 ALK 重排的 NSCLC 患者还是会在治疗期间出现转移或进展。早期研究表明,CNS 是近半数患者克唑替尼治疗期间出现治疗失败的主要部位。最近的研究则表明,CNS 治疗失败见于 70% 的患者!这一方面是由于克唑替尼的 CNS 渗透性较差,同时也是因为被动扩散受限、且 P 糖蛋白的主动泵出所致。

  有研究测定了 ALK 重排肺癌患者脑转移时克唑替尼治疗期间脑脊液中该药的浓度:0.617ng/mL,而血清中的浓度则为 237ng/mL。对 CNS 为主病变进展的解释还有转移过程中肿瘤比原发灶更具侵袭性特征、或克唑替尼结合域的突变。

  二代 ALK 抑制剂在脑转移中的作用

  诺华公司的色瑞替尼是 FDA 批准的二代 ALK 特异性酪氨酸激酶抑制剂,同时也针对 IGF-1R、胰岛素受体及 ROS1。通过其他通路,色瑞替尼抑制 ALK 的自体磷酸化及下游的 STAT3 通路。某 1 期研究中,未经克唑替尼治疗的患者有效率为 62%,有鉴于此,制定并正在实施两项 2 期研究。

  罗氏公司的 alectinib 已经因其治疗中的突破性进展而获得了 FDA 批准。有研究发现未经克唑替尼治疗的 ALK 重排 NSCLC 患者中,alectinib 的有效率为 93.5%(43/46 例),目前正在进行有关的 3 期研究。

  临床前期药理学研究早已表明相比克唑替尼来说,alectinib 的 CNS 药物渗透性更好,该药的 CNS 药物浓度为血清浓度的 63-94%。这可能是由于 alectinib 与克唑替尼及色瑞替尼不同、P 糖蛋白对其无作用,且不能从颅内环境中被主动排出。

  一项针对克唑替尼耐药患者的研究中,纳入的 47 例患者有 21 例是无症状性脑转移或虽有脑转移但无需治疗的患者,应用 alectinib 后 6 例达到了完全缓解、5 例达到了部分缓解、8 例肿瘤稳定。

  该研究中 5 例患者进行了脑脊液测定,发现血清与脑脊液中的非结合状态药物浓度呈线性关系。推测脑脊液中的最低浓度为 2.69nmol/L,超出了此前报道中 ALK 抑制剂的半数抑制浓度。该研究的 2 期中,14 例未经克唑替尼治疗者应用 alectinib 后,有 9 例无进展生存超过了 12 个月。

  FDA 批准的另一种突破性治疗药物、ARIAD 制药公司的 brigatinib 不仅抑制 ALK,也针对 EGFR 及 ROS1。针对该药的一项研究发现:16 例克唑替尼耐药患者在开始应用该药之时已经有 5 例出现了颅内转移,而这 5 例患者中有 4 例用药后表现为影像学有效。

  关于一代及二代酪氨酸激酶抑制剂 CNS 活性的研究甚少,但已有多中心随机 3 期试验。

  ALK 抑制剂在软脑膜转移中的作用

  ALK 重排病变中的软脑膜转移研究甚少,因为其总体预后差、治疗效果难以定量。有人研究了 125 例 NSCLC 软脑膜转移病例,发现全脑放疗(WBRT)后总生存无改善,但蛛网膜下腔化疗后生存期更长了。

  另一项对 149 例 NSCLC 软脑膜转移病例进行回顾性分析的研究中,发现经蛛网膜下腔化疗、应用 EGFR 抑制剂及 WBRT 后的患者总生存改善。还有些病例数较少的报道表明,ALK 重排软脑膜转移患者中,应用克唑替尼同时加蛛网膜下腔应用甲氨蝶呤的病例颅内病变有改善。但数据甚少,无法做出任何定论。

  其他二代药物在软脑膜转移中的作用也尚不足以做出定论,但目前所用的颅内化疗方案加用 alectinib 或酪氨酸激酶抑制剂似乎是效果最佳的方案。


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